Uma pesquisa conduzida por cientistas brasileiros revelou que os macrófagos — células de defesa que atuam na linha de frente do sistema imunológico — iniciam a reprogramação do próprio metabolismo energético muito antes do que constava na literatura científica. O processo, fundamental para sustentar a reação inflamatória contra agentes invasores, é comandado pela proteína HIF-1α logo nas primeiras horas após a detecção de um patógeno.
O modelo bifásico da proteína HIF-1α
O mecanismo é o foco de um trabalho apoiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e divulgado na edição de agosto da revista Molecular Cell. Realizado em parceria entre a Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e a Universidade de São Paulo (USP), o estudo demonstrou que essa transição metabólica precoce fornece energia rápida para a destruição de bactérias. Contudo, em uma etapa posterior, o mesmo processo acaba por diminuir a atividade das mitocôndrias, que são as organelas tradicionalmente encarregadas de gerar energia nas células.
Os pesquisadores esclarecem que essa atuação ocorre em duas fases distintas. No início, a proteína altera a forma como a célula consome energia, estimulando a liberação de citocinas — moléculas que coordenam a inflamação — e potencializando a eliminação de micróbios. Posteriormente, a mesma estrutura atua de maneira a inibir a respiração mitocondrial.
Perspectivas para novas terapias
Compreender essa dinâmica em detalhes abre caminho para o desenvolvimento de tratamentos capazes de otimizar o combate a infecções sem desencadear reações inflamatórias descontroladas ou excessivas.
“Os nossos achados sugerem que diversas abordagens terapêuticas podem ser aprimoradas com um direcionamento temporal para fases específicas da atividade da HIF-1α na ativação inflamatória. Ou seja, se inibi-la em um estágio mais tardio, o efeito é diferente da fase inicial. Entre terapias que já usam moduladores de HIF-1α estão, por exemplo, alguns tratamentos de tumores”, disse o professor do Instituto de Biologia da Unicamp, Pedro Vieira, autor correspondente do artigo ao lado de Larissa Dias Cunha, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP.
Segundo Vieira, essa abordagem tem potencial para intensificar a resposta antimicrobiana inicial e atenuar a disfunção metabólica na etapa tardia, beneficiando o manejo de quadros graves como a sepse. Apenas em 2021, a condição registrou 166 milhões de casos e 21,4 milhões de mortes em todo o mundo, respondendo por quase um terço dos óbitos globais, conforme dados publicados na revista The Lancet Global Health.
Metodologia e cadeia de comando celular
Para mapear as reações, a equipe utilizou modelos in vitro com macrófagos isolados em laboratório e testes in vivo com camundongos. Os cientistas compararam linhagens com e sem o gene da proteína, avaliando as células em intervalos de 6 e 24 horas por meio de análises transcriptômicas e proteômicas.
Os testes comprovaram que a HIF-1α é ativada no início da infecção por meio de um circuito que envolve a proteína Rubicon, o complexo enzimático NOX2 e espécies reativas de oxigênio. Esse encadeamento faz com que o macrófago passe a consumir glicose velozmente e produza óxido nítrico por meio da enzima iNOS, substância que, na fase seguinte, reduz a eficiência mitocondrial sem depender mais da Rubicon.
Histórico da pesquisa
O avanço coroa uma investigação iniciada há cerca de dez anos, quando Vieira recebeu auxílio Jovem Pesquisador da FAPESP para fundar o Laboratório de Imunometabolismo na Unicamp. O trabalho conjunto com Larissa Dias Cunha consolidou a descoberta do mecanismo inicial de recrutamento da proteína.
“Foi a expertise de 2 laboratórios, fazendo pesquisa em conjunto e em parceria, com intercâmbio de alunos, que nos permitiu fechar esse mecanismo bem completo. Agora pretendemos continuar o trabalho para tentar entender como a HIF-1α está regulando e induzindo essa disfunção mitocondrial nessas células. Temos outros projetos para aprofundar a compreensão de como esses processos controlam, por exemplo, vias de morte celular, autofágicas, entre outras. Além disso, nos perguntamos se a regulação da estabilização de HIF-1α por Rubicon ocorre em outros contextos infecciosos ou de inflamação estéril. Tudo focando em macrófago como modelo”, concluiu Vieira.
